À Hollywood, Rita devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty, une actrice en devenir qui vient de débarquer à Los Angeles et accepte de l’aider. Une clé et une mystérieuse boîte bleu les aideront-elles à résoudre les énigmes qui se présentent à elles ?
La presse est unanime et qualifie le film de meilleur film de la décennie 2000. Une libération enivrante des sens, avec des instants d’autant plus puissants qu’ils semblent émerger de la nuit obscure du monde de l’inconscient selon Anthony Oliver Scott, critique au New York Times.